El efecto secundario más frecuente de la Colestiramina es la constipación. Usualmente es moderada y transitoria, pero en algunos casos puede producir impactación fecal. Puede aumentar una constipación preexistente y agravar una hemorroides. Se recomienda que el paciente beba grandes cantidades de agua. En pacientes pediátricos se han evidenciado algunos casos poco frecuentes de obstrucción intestinal. Otros efectos sobre el tracto digestivo incluyen: colelitiasis, pancreatitis, sangrado gastrointestinal, úlcera péptica, esteatorrea, anorexia, síndrome de malabsorción, disensión, flatulencia, náusea, vómito y diarrea.
El uso crónico de la Colestiramina puede producir hemorragias debidas a una hipoprotrombinemia secundaria a un déficit de vitamina K.
Debido a una liberación de cloro, la Colestiramina puede producir acidosis hiperclorémica en particular en pacientes pediátricos.