La fluoxetina aumenta la toxicidad del bupropión aunque se desconoce el mecanismo de acción por el cual ocurre, además el bupropión aumenta los niveles de fluoxetina al afectar una enzima hepática conocida como CYP2D6. Dado que la interacción es tan importante, no se recomienda el uso de estos dos medicamentos, si el médico considera prescribir ambos fármacos, se debe hacer un seguimiento activo al paciente.